可治性罕见病—丙酸血症( propionic academia，PA)

一、疾病概述

丙酸血症( propionic academia，PA)是一种常染色体隐性遗传疾病，它是一种罕见的有机酸血症， 随着人群不同，在世界发病率差异很大。

西方国家平均发病率在1：50 000～100 000，格陵兰岛因纽特人群发病率111 000，沙特阿拉伯发病率在1：2 000～1：5 000。

丙酸血症是丙酰辅酶A羧化酶[propionyi-CoA carboxylase( PCC，EC 6.4.1.3)．]缺陷引起。此 酶系丙酸代谢通路中的第1步，异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸经过丙酸转化为甲基丙二酰辅酶A到琥珀酰辅酶后参加入三羧酸循环，丙酰辅酶A不能正常转变为甲基丙二酰辅酶A，体内代谢产物前体异常堆积引起系列生化代谢异常及全身多系统受累^[1]。。

二、临床特征

自从1 961年一例患者首先报道丙酸血症，并检测到高甘氨酸血症，人们渐渐开始认识此病，丙酸血症临床表现多样，其临床特征以反复发作的酮症型酸中毒，血中及尿中可检测到高甘氨酸，酸中毒、呕吐、脱水、高氨血症、惊厥、嗜睡、肌力、肌张力减低、进行性昏迷，中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，骨质疏松。根据临床表现分力新生儿早发型，晚发型及不典型型。新生儿早发型因食欲缺乏、呕吐、嗜睡，继之以昏睡乏力、惊厥昏迷严重可以引起死亡，多伴有高AG型代谢性酸中毒、酮尿症、低血糖、高氨血症，中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，晚发型包括发育倒退、慢性呕吐、蛋白不耐受、肌张力低、

基底节有时会发生梗死（张力失调和舞蹈手足徐动症）及心肌病，饥饿、感染、外科手术可诱发代谢危象，危象表现同新生儿早发型。不典型型可以仅表现孤立的心肌病及心律失常，偶有代谢危象及神经认知 异常，如果治疗不及时会有生命危险^[2]。

丙酰CoA羧化酶为a和p亚单位组成a6(36异质性12聚体复合物，生物素与此亚单位的赖氨酸共价结合激活脱辅基酶，编码基因分别为PCCA (MIM 232000)和PCCB(MIM 232050)，两种基因的突变均会导致丙酸血症。目前，PCCA基因定位于染色体13q32.3，含24个外显子，目前突变报道44种无义及错义突变，18种剪切突变，3种小插入突变，18种小缺失突变，18种大缺失突变共计101种突变，PCCB基因定位于3q22.3，含15个外显子，目前突变报道60种无义及错义突变，14种剪切突变，12种小插入突变，10种小缺失突变，3种小插入缺失突变，3种大缺失突变，共计102种突变^[3]．基因分析可以了解该病的分子生物学特征（见下图）。且不同国家不同民族间丙酸血症基因突变谱存在较大差异^[4-10]。日本患者中PCCB基因T4281突变占30%，韩国患者T4281突变占56.3%。

三、诊断

串联质谱测定血酰基肉碱谱中丙酰基肉碱和甘氨酸均异常升高，经气相质谱测定尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、丙酰基甘氨酸和巴豆酰甘氨酸均升高确诊，诊断依据为检测遗传代谢产物，参考既往文献确诊，辅助检查还包括血、尿常规、血气分析、血氨、血糖、血乳酸、肝肾功能和心肌酶谱测定，累及神经的尚进行头颅MRI检查，丙酸血症患儿多伴有神经系统体征，应定期检测头颅MRI、脑电图随诊^[11-12]。

四、鉴别诊断

丙酸血症需要与下列疾病相鉴别：

1．高AG代谢性酸中毒

常见的高AG代谢性酸中毒疾病及物质的英语简称为MUDPILES:M甲醇(methanol)，尿毒症 (uremia chronic renal failure)，糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis)，丙二醇(propylene glycol)， 感染(infection)．铁(iron)，异烟肼(isoniazid)，乳酸酸中毒(lactic acidosis)，乙二醇(ethylene glycol)， 水杨酸( salicylates)。

2．有机酸血症

据血尿筛查助诊。

3．糖尿病酮症酸中毒

丙酸血症患者高AG代谢性酸中毒系酮症性，血糖低。糖尿病血糖高。

4．其他

不明原因心肌病需警惕丙酸血症及其他遗传代谢疾病。

五、治疗

丙酸血症患儿目前治疗主要包括以特殊蛋白质饮食为主，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的配方奶，但要保证足够的蛋白质和能量。每日所需总蛋白质量，婴儿为2. 5～3.5 g/kg，儿童为30～40 9，成人为50～65 9。不足部分以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的配方奶或蛋白质替代。丙酸血症患儿应提供足够的营养以维持正常的身体及精神心理发育，限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨 酸摄入，但同时应避免缺乏引起分解代谢增加，补充足够量的左旋肉碱以促进毒性酰基产物蓄积，避免继发性肉碱缺乏。补充相关辅酶，避免禁食，避免脱水，急性期应采取积极治疗措施，静脉补充足够的糖，终止蛋白质摄入，纠正酸中毒，检测血氨及血乳酸，如血氨过高，必要时行腹膜透祈和血液透析（见下表）。

下列情况出现需提示警惕丙酸血症危象：病史出现纳差、呕吐、气急并有吸吮力减弱、毛细血管充盈时间延长、异常蹬车样运动、肌张力低、惊厥、低体温，伴有实验室检查异常：AG>15，pH<7.3、尿酮体阳性、血乳酸升高、中性粒细胞减少、血小板计数减少。

急性期应行下列检查以检测代谢危象^[13]：静脉或动脉血气、血糖、电解质、尿素氮、肌酐，转氨酶，胆红素、总蛋白碱性磷酸酶、血培养、血常规、尿酮体、AG、乳酸、血氨、尿有机酸、血氨基酸、血酰基肉碱，留血必要时行基因检查。

1．急性期治疗

患儿首先转入监护病房，卧床，建立静脉通道，静脉注射时基于以后可能会用血液透析，避免使用2根股静脉，及右侧颈内静脉，使用改善血液循环药物，调节血压，及时补充生理盐水，定期检测血氨、血气、血乳酸等，禁用所有蛋白质（肠内营养和肠外营养），补充足够葡萄糖[10%葡萄糖，120～150 mL/(kg．d)]，血糖控制目标6～8 mg/(埏．min)，脂肪乳补充可以从3g/(kg．d)开始，适当时可以合理运用抗生素，及早联系血尿筛查标本检测，如果血糖高可以加用胰岛素泵，[0.1 u/(kg．h)]，如果血氨>300 tLmol/L，需考虑安排行血液透析，尽量不用腹膜透析，如果血氨<200 µmol/L，酸中毒纠正，可以哲停血液透析，但血液透析尽可能继续保留24 h，以便血氨再次升高时使用。尿输出量正常时，可以使用左旋肉碱静脉予100 mg/（kg．次），一天可以用到3～4次。几个小时就检测一次血气、血氨、血乳酸，以评估患儿病情，在第24，36 h，患者可以摄入一定蛋白质，需进行心电监护，必要时输注浓缩红细胞。病情稳定后，左旋肉碱剂量改为口服一天2次，计200 mg/kg，必要时予鼻饲。

2．慢性期治疗

左旋肉碱有利于与体内的酸性物质结合，促进酸性物质的代谢和排出，避免继发性肉碱缺乏，急性期：100～200 mg/(kg．d)，稳定期50～100 mg/( kg．d)，如果长期用大剂量左旋肉碱，可引起腹泻。甲硝唑10～20 mg/(kg．d)，减少肠道细菌代谢产生丙酸。反复发生丙酸血症代谢危象的患儿，必要时行肝移植手术^[15]。

六、典型病例

女，1岁8个月，南京医科大学附属儿童医院，反复抽搐4月余，起病年龄1岁4个月，就诊年龄1岁8个月，明确诊断年龄1岁8个月。有较难纠正的酸中毒（血pH 7.1），高血氨(98 Vmol/L，参考值<80 Umol/L)，尿酮体(+)～(+++)、血乳酸增高(6.2 pmol/L，参考值<2.O Pmol./L)．串联质谱检测患儿干血滤纸片中丙酰肉碱水平(21. 09 µmol/L，参考值<0. 53～4.8 tlmol/L)、丙酰肉碱与游离肉碱比值（1. 54，参考值<0.22）、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值（1.6，参考值<0. 35）和甘氨酸(627 rumoUL,参考值<400 limol/L)显著增高。气相色谱一质谱检测患儿尿液中3-羟基丙酸(102. 08--- 506. 57，切值1.1)和甲基枸橼酸（25. 67~26.11，切值<1.1）均显著增高。头颅CT外院检查：双侧大小脑半球及脑干形态未见明显异常，脑实质未见明显异常密度区，脑灰白质分界欠清，双侧额顶叶脑沟稍加深，前纵裂池增宽，双侧侧脑室前角圆钝，余脑室未见异常，头颅MRI扫描外院显示脑室轻度过大，两侧额颞脑外间隙增宽。脑电图检查显示醒睡各期大量额枕区为主的多灶性中高波幅棘波，棘一慢波发放，患者诊断丙酸血症（PCCB晚发型），予丙酸奶粉、左卡尼汀、托吡酯（妥泰）治疗。