JACS：钯催化张力环状联烯的环化反应
自20世纪以来，苯炔等瞬态的环状中间体激起了化学家们的研究兴趣。在20世纪早期，虽然苯炔等中间体已经完成了一些非常重要的转化，但是对其结构的的证明直到上个世纪五十年代才由Roberts和Wittig等科学家完成。由于苯炔类化合物存在内在的环张力，因此可以实现一些独特的和高活性的转化；也因此发展了一些不同类型的苯炔前体比如苯炔2、3以及苯炔的类似物4。这些苯炔类型的中间体成为了非常有用的现代合成工具，在杂环化合物、配体、催化剂、天然产物以及农药等领域取得了很大进展 （Scheme 1A）。
虽然高张力的炔烃在合成领域得到了广泛的研究，但是与其类似的具有张力的瞬态中间体环状联烯的研究却相对较少。需要指出的是环状炔烃和环状联烯在反应过程中同时产生并且具有相似的反应活性。此外，环状联烯的转化可以实现具有sp3手性中心的目标分子的合成。基于环状联烯的转化主要包括如下两种类型：（1）叔丁醇钾等亲核试剂对环状联烯的捕获；（2）环状联烯和呋喃的环加成反应。此外，过渡金属催化的环状联烯中间体的转化反应研究非常少。由于反应过程中无论是催化产生的过渡金属中间体还是瞬态张力的联烯其浓度都非常的低，因此，此类反应具有非常大的动力学方面的挑战（Scheme 1B）。
目前，过渡金属催化的环状联烯的分子间的转化仅有两例报道。2009年，Guitián课题组报道了钯催化环状联烯的[2+2+2]环加成反应。2020年，Garg课题组开创性地报道了镍催化benzotriazinones类化合物与环状联烯的环加成反应，并且完成了对映选择性的环化。这些研究表明了过渡金属催化的环状联烯的环化反应具有非常大的应用潜力。
Scheme 1. Selected in situgenerated strained cyclic intermediates and overview of strained cyclic allene reactivity.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了发展过渡金属催化的环状联烯类化合物的新型转化模式，最近，加州大学洛杉矶分校的Neil K. Garg课题组实现了钯催化邻氨基碘苯12与环状联烯前体13的环化反应。在其设计中，首先邻氨基碘苯12与过渡金属发生氧化加成反应得到中间体15，然后13在氟作用下脱硅基得到环状联烯中间体7。随后中间体7插入到碳钯键之中得到η3类型的中间体16。随后16发生亲核环化以及还原消除得到目标化合物14以及实现催化剂的再生（Scheme 2）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c04896）。
Scheme 2. Envisioned Reaction Design
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以氨基取代的碘苯17和联烯前体18为模型底物对反应条件进行了研究（Table 1）。首先，在镍催化的条件下，反应无法进行。随后，在过渡金属钯催化的条件下，以DMF作为溶剂，CsF作为添加剂可以实现环状联烯的高效转化。
Table 1. Reaction Optimization
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到最优的反应条件之后，作者对底物的适用性进行了研究。对于不同取代基的邻碘苯胺类底物20，无论是含有吸电子基团还是供电子基团，反应结束之后都可以得到满意的收率。此外，对于环大小不同以及不同骨架的联烯前体13，反应结束之后也可以得到满意的收率。这些都体现了此类反应广泛的底物适用性（Scheme 3）。
Scheme 3.Scope of the annulation reaction with iodoaniline derivatives 20.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者对含有不同亲核基团的碘苯化合物进行了钯催化环化反应研究。无论是苄醇类碘苯36、酰胺类碘苯39、羧基类碘苯37或者是双酯类碘苯41，都可以在钯催化的条件下实现环化（Scheme 4）。
Scheme 4.Variation of the pronucleophile to furnish structurally diverse products.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
比较有意思的是，作者还对不同亲核基团的碘苯化合物进行了非对映选择性和对映选择性的研究。例如，对于化合物43和化合物45在钯催化条件下分别可以非对映选择性和对映选择性的得到环化产物，体现了此类反应的合成优势（Scheme 5）。
Scheme 5. Stereocontrolled annulations and synthetic elaboration of an annulation product.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：Garg课题组实现了钯催化原位产生的环状联烯类化合物的环化反应。并且探索了此类反应非对映选择性和对映选择性转化。相信此方法在学术以及医药工业领域将会有广泛的应用。