周末文摘 | 仿制药一致性评价现场检查工作进展及新法规下药品注册核查的思考
引用本文
李源，陈方，高磊，赵明*.仿制药一致性评价现场检查工作进展及新法规下药品注册核查的思考[J].中国食品药品监管.2021.07（210）：50-55.
仿制药一致性评价现场检查工作进展及新法规下药品注册核查的思考
On-site Inspections for Consistency Evaluation of Generic Drugs and Considerations of Pre-approval Inspections under the New Legal Framework
李源
国家药品监督管理局药品审评中心
LI Yuan
Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration
陈方
国家药品监督管理局药品审评中心
CHEN Fang
Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration
高磊
国家药品监督管理局药品审评中心
GAO Lei
Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration
赵明*
国家药品监督管理局药品审评中心
ZHAO Ming*
Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration
摘 要|Abstract
本文介绍了近年来仿制药一致性评价品种现场检查工作的现状与进展，对现场检查启动与实施过程中发现的问题进行梳理总结，并对新法规下如何做好基于风险开展药品注册核查提出了几点考虑，为全面落实新修订《药品管理法》的精神和严格执行《药品注册管理办法》提供参考。
This article introduces on-site inspections conducted for consistency evaluation of generic drugs in recent years and summarizes problems observed during the initiation and implementation process of on-site inspections. The authors offer suggestions on improving risk-based pre-approval inspections under the new legal framework, to prepare for the full implementation of the newly-revised Drug Administration Law and Provisions for Drug Registration .
关键词|Key words
仿制药一致性评价；现场检查；进展；药品注册核查；思考
consistency evaluation of generic drugs; on-site inspection; progress; pre-approval inspection; consideration
新修订《药品管理法》[1] 于2019 年12 月1 日开始实施，《药品注册管理办法》多次向社会征求意见，并于2020 年3 月30 日发布，自2020 年7 月1 日起施行。新修订的《药品注册管理办法》[2]与2007 年版相比，内容进行了较大调整：①贯彻落实《药品管理法》的精神，对近年来药品审评审批制度改革取得的成果吸收固化，如临床试验默示许可、优先审评审批、附条件批准等。②落实“放管服”要求和“四个最严”要求，强化事中事后监管，实行基于风险的审评、核查和检验模式。③优化审评审批流程，建设科学高效审评审批体系，将原来审评、核查和检验的“串联”改为了“并联”，明确药品注册受理、审评、核查、检验各环节的时限节点和衔接要求，且缩短了上市审评审批总时限。仿制药质量和疗效一致性评价作为药品审评审批制度改革的重要措施之一，为两部法律法规的修订提供了有力的支持。本文对近几年一致性评价品种开展现场检查的相关程序及存在的问题进行梳理总结，为如何更好地按照新修订《药品注册管理办法》中基于风险的理念开展药品注册核查提出了思考和建议。
01
新修订《药品注册管理办法》实施以前口服固体仿制药一致性评价品种现场检查情况
1. 一致性评价品种现场检查实施依据
2017 年8 月25 日，《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》[3]（2017年第100 号）发布，要求一致性评价申请受理后，药品审评中心于45 日内对申报资料进行立卷审查，并根据立卷审查和风险评估情况提出有因检查和抽检的需求；药品审评中心设立合规办公室，协调有因检查、抽检以及审评等相关环节；食品药品审核查验中心组织对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。
2. 需开展现场检查品种的确定
一致性评价申请品种均为已上市化学仿制药，按照补充申请申报。是否开展现场检查，需考虑以下因素：①申报品种本身的性质和生产工艺的可控性及复杂程度，如缓控释制剂等复杂剂型、采用非常规生产工艺等。②立卷审查时发现问题，需进行现场核实。③申报品种的生产设施和研究机构既往接受监管机构检查的情况，如是否有真实性问题、监管检查不通过、收回药品生产质量管理规范（GMP）证书、抽检不合格等重大不合规问题。药品审评中心各相关专业对申请品种申报资料进行立卷审查，对申请品种研究机构及生产企业进行合规审查，如符合上述3 种情形之一，则可启动相应的药学研制、生产、药物临床试验[ 或生物等效性(BE) 试验] 现场检查。
3. 现场检查启动及实施程序
①一致性评价申请受理后开始计时，品种任务由业务管理处分配至药学、临床药理学、临床（如需要）等专业进行立卷审查，同时启动合规审查。②立卷审查与合规审查均需在45 日内完成，各专业按照上述3 种考虑因素，分别提出品种是否启动现场检查的建议，开展检查的品种可根据审评需要或基于立卷审查发现问题提出检查关注点的建议。由合规处汇总各专业提出的建议形成申请品种是否开展现场检查的最终结论（如遇有争议品种，则召开合审会议决定）。③合规处在5 日内阶段性汇总需现场检查品种清单，协调相关部门准备检查所需申报资料的光盘和检查关注点，与食品药品审核查验中心进行检查任务及检查资料的交接。④食品药品审核查验中心接到检查任务后，联系申请人做好接受现场检查的准备工作，制定检查方案，组织协调检查员组成检查组实施现场检查。⑤检查组检查结束提交检查报告后，由食品药品审核查验中心组织会议对检查报告进行审核，形成最终审核意见，并将审核意见及检查报告等资料转至药品审评中心。⑥药品审评中心各专业对检查报告或审核意见中涉及的相关问题进行分析，评价检查发现问题是否影响品种的安全性、有效性、质量可控性。具体流程如图1 所示。
4. 仿制药一致性评价现场检查工作的进展及存在的问题
仿制药质量和疗效一致性评价是为保障人民群众用药安全和提升仿制药研制水平的质量提升工程[4]，也是国家持续深化药品审评审批制度改革的重要组成部分。仿制药质量和疗效一致性评价工作自2017 年9 月启动，以口服固体制剂为主[3] ；至2020年5 月，开启推进化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作[5]，目前已进入常态化阶段。截至2020 年12 月，药品审评中心共受理一致性评价申请2564件（以受理号计），其中启动药学现场检查514 个品种（627 个受理号）， 启动BE 现场检查388个品种。一致性评价品种的现场检查由先前的“逢审必查”过渡为“根据审评需要和基于风险的注册现场核查”，极大提高了审评审批工作效率，但也存在着一些问题。
（1）启动检查的原则不够细化，以至于处理尺度不统一。一是对生产企业进行合规审查时不合规信息的界定：如某生产企业存在药品抽检不合格问题，是否需要考虑不合格产品与在审品种在剂型、生产设施等方面的关联性；如果申请人曾有不合规历史问题（如被FDA 发出警告信或者被监管部门收回GMP 证书），是否还需关注其不合规问题的整改情况（如警告信是否关闭、GMP证书是否发放、后续是否又通过监管部门的现场检查）等。二是应合理地确定品种本身性质或其生产工艺的风险程度：非常规生产工艺包含的具体情形有哪些（如采用脂质体、微球、微乳化工艺技术）；药品的活性成分含量很低可能导致混合均匀性问题；生产工艺中出现分亚批操作的情况，也可能导致混合均匀性问题。
（2）品种申报资料部分关键数据不准确、现场检查所需资料提交不完整、不及时。一是申报资料内容质量不高、审评时常发现资料前后不同位置同一项目数据不一致的情况。此类情况易触发现场检查，申请人应对申报资料内容进行自查，尽量减少关键数据的失误错误。二是申请人未按时提交检查用申报光盘资料等。这部分资料虽未列入申报资料目录，但药品审评中心网站发布的《关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知》[6] 要求申请人在品种申报资料受理后10 日内提交申报资料光盘及检查用信息表，申请人未提交上述资料可能导致检查任务延期开展，且这些资料对于生产企业或研究机构的合规审查也有着一定的帮助。
（3）对于开展生产现场检查的品种未明确动态生产及抽样检验的要求。按照2007 年版《药品注册管理办法》的规定，上市申请或者补充申请需开展现场检查的品种， 一般需要动态生产1~3 批， 同时抽取1~3 批样品送药品检验所检验。动态生产的目的是验证品种申报工艺的可行性，同时对于企业人员、物料管理、公用系统等GMP 要素也给予了一定的关注。对于一致性评价申请，现场检查基于风险和审评需要而启动，如不是对某品种生产工艺的可行性产生怀疑而启动的检查，其动态生产也非必需。《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》[3]（2017 年第100 号） 公告明确要求“企业报送一致性评价申请时，由申请人所属技术部门或委托药品检验机构、第三方机构等出具样品复核检验报告，作为申报资料之一报送国家食品药品监督管理总局。”因此，在现场检查时是否需要再次抽取动态生产样品进行检验等问题，还需进一步探讨。
（4）一致性评价品种现场检查报告及审核意见中未有明确结论。在以往的药品注册核查均有明确的检查通过或者不通过的结论，而一致性评价品种药学现场检查是将药品注册核查与GMP符合性检查融合在一起进行。申请一致性评价品种属于上市后品种，生产企业的GMP 合规性也是现场检查的重要组成部分[7]。虽然检查发现的问题按照GMP条款分类分级，但检查报告及审核意见却没有明确现场检查是否通过的结论。如某生产企业进行现场检查时发现了GMP 严重缺陷问题，其生产过程不符合GMP要求，出具的现场检查结论是“现场检查未发现真实性问题，发现GMP 严重缺陷X 项、主要缺陷X 项、一般缺陷X 项”。这种情况下专业审评需要具体分析，评估相关缺陷问题对品种的安全性、有效性、质量可控性是否有影响，这为出具专业审评意见增加了难度。
仿制药一致性评价及其现场检查已成为了一项长期工作，药品审评中心应及时总结前期的经验与不足，使基于风险的现场检查在不断的探索实践中逐步优化完善。2020 年，新修订《药品注册管理办法》[2] 对药品注册核查从启动原则、实施程序、完成时限等方面提出较高的要求，监管部门应积极转变原有的审评、核查工作思路与模式，及时制定有效的针对性措施。
02
新修订《药品注册管理办法》相关的药品注册核查
1. 药品注册核查的目的
药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。
2. 药品注册核查的基本原则
药品注册申请是否启动研制现场核查，根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，由药品审评中心基于风险决定；是否启动药品注册生产现场核查，根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，由药品审评中心基于风险决定；对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查；对于仿制药等，基于风险进行药品注册生产现场核查。
3. 药品注册核查的时限要求
需进行注册核查的药品注册申请，应在受理后40 日内通知国家药品监督管理局食品药品审核查验中心和申请人启动核查；食品药品审核查验中心原则上在审评期限届满前40 日完成核查，并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至国家药品监督管理局药品审评中心。
4. 开展基于风险的药品注册核查的几点思考
首先，对于药品注册核查启动的原则，需进一步完善基于风险启动的新模式。在《总局关于调整药品注册受理工作的公告》[8]（2017 年第134 号）发布以前，仿制药注册申请由各省局受理，并由省局进行药学研制现场和生产现场检查后转入药品审评中心进行审评。自2017 年12 月1 日集中受理实施后，根据药品技术审评中的需求，由食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查。新修订《药品注册管理办法》进一步明确了仿制药基于风险启动现场核查的模式，药品注册申请是否启动现场核查，可分别从药物的创新程度、品种性质、工艺复杂性以及研究机构和生产设施既往接受检查的情况等方面进行风险评估。
风险评估、风险控制等风险管理的理念和措施，除了指导企业内部药品研发生产过程的质量管理，也为监管部门的管理活动提供了很好的思路[9]。风险评估是比较和确定风险优先级的风险管理工具，其通用流程为：定义风险问题、列举所有风险因素、定量风险的变量、通过变量计算出整体的风险分数以进行风险评级[10]。目前，药品注册申请经初步的审查和评估划分为高、中、低3 个风险等级，分别对应不同的比例启动注册核查工作。未来还需深入研究，量化细化风险评级措施，以保证公平公正且统一的尺度进行审查。
第二，重点关注药品注册核查的时限要求。药品注册申请受理后40 日内启动核查、审评时限届满前40 日完成核查，对审评部门和核查部门都具有很大的挑战性。审评与核查、检验同步开展，不同职责部门间的有效沟通衔接非常重要。药品审评中心合规处作为协调审评、核查、检验的纽带，在前期口服固体仿制药一致性评价品种现场检查协调与启动工作的基础上，初步制定了药品注册申请合规审查及品种风险标记、检查任务启动工作流程、审评与检查工作衔接程序等内部工作文件，指导审评人员尽快在立卷审查阶段确定品种风险等级。
为保证相关工作能够在时限内完成，对申请人也提出了硬性要求。申请人在提交药品注册申请时，应确定生产工艺信息表和质量标准（生物制品为制造和检定规程）、完成商业化规模的生产工艺验证，即做好接受药品注册核查的准备工作。还应及时提交申报资料光盘、检查用生产工艺信息表和质量标准（生物制品为制造和检定规程）等检查用资料。
第三，药品审评中心结合药品注册核查报告及食品药品审核查验中心审核意见，合理地做出专业审评结论。2007 年版《药品注册管理办法》中药品注册申请最终的审评结论，是基于专业审评意见、检查意见、检验报告的“三合一”汇总后的结论。而在2020 年新修订《药品注册管理办法》[2] 中对审评提出了更高的要求，专业审评时应对检查发现的问题是否影响品种的安全性、有效性、质量可控性等方面进行分析判定，出具专业审评意见。另外，在审评流程中增加了合规审查意见，即结合核查报告对药品注册申请所涉及的研究机构、生产企业进行合规性审查和初步的风险评估。期望后续能早日建立和完善研究机构和生产企业的合规信息库，为申报药品注册申请的风险评级和基于风险的现场核查提供科学依据和数据支持。
03
结 语
随着新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》的正式实施，配套的技术指导原则和工作程序不断地出台。药品注册核查相关的工作程序已多次向社会各界广泛征求意见，期待后续政策的发布。相信未来基于风险的药品注册核查新模式，将会在日后实践中不断的逐步完善并加深认识。
第一作者简介
李源，国家药品监督管理局药品审评中心，工程师。专业方向：药品技术审评、合规审查
通讯作者简介
赵明，国家药品监督管理局药品审评中心，主任药师。专业方向：药品技术审评工作